Ano de 1954. Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) investiga o desaparecimento de um paciente no Shutter Island Ashecliffe Hospital, em Boston. No local, ele descobre que os médicos realizam experiências radicais com os pacientes, envolvendo métodos ilegais e anti-éticos. Teddy tenta buscar mais informações, mas enfrenta a resistência dos médicos em lhe fornecer os arquivos que possam permitir que o caso seja aberto. Quando um furacão deixa a ilha sem comunicação, diversos prisioneiros conseguem escapar e tornam a situação ainda mais perigosa.